Al ser convocado para el Mundial de Alemania 2006, Messi se convirtió en el jugador argentino más joven en jugar un mundial. El 3 de septiembre jugó su primer partido oficial en las eliminatorias del Mundial 2006 contra Paraguay. No fue titular en el partido contra Estados Unidos, en el que ingresó en el segundo tiempo, pero sí en los otros seis. Marcó con un tiro de larga distancia fuera del área grande, al segundo palo del arquero, camiseta real madrid 2019 ante una defensa iraní muy poblada durante todo el partido. Corrió casi la misma distancia (62 metros) y venció al mismo número de jugadores (seis, incluyendo el portero), para anotar desde una posición muy similar corriendo hacia el banderín de esquina. Ambos fueron titulares en el primer partido de Messi ante el Real Madrid, que ganó el equipo catalán por 0-3, recordado por los aplausos del estadio Santiago Bernabéu a los jugadores del Barcelona tras los dos goles de Ronaldinho.
Este fue, luego de jugarse el partido de vuelta en el Camp Nou, el primer título de la temporada que ganó el equipo catalán. En aquella temporada el Barça logró establecerse como campeón de Liga, tras un período de cinco temporadas sin conseguir el título. El 18 de junio, en el partido de cuartos de final ante Venezuela, Messi igualó a Batistuta como máximo goleador histórico de la selección de Argentina con 54 goles. En la octava fecha, Argentina tuvo una actuación pálida en Lima frente a la selección de Perú, donde empató 1-1. El 11 de octubre, en la novena fecha, la Argentina y Uruguay disputaron el Clásico del Río de la Plata.
Habrá sido ignorado (disimuladamente) por su entrenador, a pesar de que tenga el pretexto de estar recuperándose de una infección respiratoria que, para que lo vamos a ocultar, se ha hecho larga. Este hecho marcó un antes y un después en la vida de la ciudad y en la memoria de todos los valencianos. Las tecnologías también son cómplices en este cometido. A Luka Jovic le cuesta adaptar y conectar sus características con las del resto de compañeros. El Real Madrid necesita que los delanteros aporten más goles y uno de los que deben dar un rendimiento inmediato es Luka Jovic.
Argentina le ganó a Panamá por 5 tantos a 0, con goles de Messi, Nicolás Otamendi y Sergio Agüero. El 8 de septiembre, en el segundo partido de la gira, contra México, Argentina perdía 0-2, pero el «Kun» Agüero descontó a los 85 minutos, y a los 89, Messi convirtió el tanto del empate. Debutó en la Copa del Mundo en el segundo partido de Argentina, tienda de camisetas en valencia ante Serbia y Montenegro. El 13 de agosto, Messi no participó en el partido frente a Serbia ya que Batista había decidido guardarlo para los cuartos de final. No participó, sin embargo, en el partido por cuartos de final frente a Alemania en el que Argentina fue eliminada en los penales. Sin embargo, el mediocampista no es feliz con su actual rol.